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磷酸位点基因组编辑的终极目标之--发展基因组药

来源:肿瘤药学 【在线投稿】 栏目:综合新闻 时间:2021-07-08

【作者】:网站采编
【关键词】:
【摘要】:为理解与人类疾病相关的遗传因素,人类基因组计划(HGP)和从患病个体获得的DNA序列数据为此提供了前所未有的机会。癌症中的突变可能改变许多分子活动,而其中一个分子活动就是

为理解与人类疾病相关的遗传因素,人类基因组计划(HGP)和从患病个体获得的DNA序列数据为此提供了前所未有的机会。癌症中的突变可能改变许多分子活动,而其中一个分子活动就是蛋白质磷酸化。当它被改变时,可能会导致整个系统的受损和信号转导的失调。

迄今为止,已知有3000多种人类基因的改变与疾病相关。单基因疾病,例如亨廷顿氏病,囊性纤维化,地中海贫血和镰状细胞性贫血,都是由单基因突变引起的。而癌症和糖尿病等多因素疾病是由多个基因突变与环境条件之间的相互作用引起的。目前有许多已知的突变是自发的或体细胞氨基酸替换的,其中一些可能会对蛋白质功能有着巨大影响。在这些突变集合中,我们期望能观察到阻断正常分子功能的功能丧失性突变,以及功能获得性突变,也就是与正常的相比,这种影响分子功能的突变能引起失调的激活。最后,我们期望能观察到许多并不参与肿瘤发生和发展的突变。

氨基酸的丝氨酸残基(Serine),苏氨酸残基(Threonine)和酪氨酸残基(Tyrosine)的磷酸化在癌症相关蛋白中是非常常见的,并且已知在癌症中失调。众所周知,磷酸化信号传导的变化可能是由于激酶和磷酸酶功能的失调,一般是通过改变基因表达来进行检测。激酶或磷酸酶上的氨基酸替换直接破坏激酶或磷酸酶的稳定性和/或功能,导致靶磷酸化的改变。激酶或磷酸酶调节剂同样也有引起磷酸化改变的作用。磷酸化位点的破坏是与癌症相关的,例如细胞周期蛋白D1(CCND1)中T286的突变。GSK3B在细胞周期蛋白D1的野生型中对T286进行磷酸化以启动其核输出,并随后在细胞质中降解,而磷酸化的丧失与细胞周期蛋白D1在食管癌中的核积累有着因果关系,并通常会增加致癌风险。在涉及肝癌的连环蛋白β-1的另一项研究中,已知磷酸化发生在氨基酸T41和S45上,并导致显着的磷酸化丧失。因此,磷酸化靶位点突变是癌症发展的新途径。癌症中信号转导失调的机制是通过去除或产生磷酸化位点来介导的,从而导致磷酸化功能的丧失或获得,这取决于磷酸化残基的作用。我们可以发现几种富含磷酸化破坏突变的通路。值得注意的是,Wnt/β-连环蛋白通路富含磷酸化位点的获得以及丧失的活动。

磷酸化可以以各种形式影响蛋白质功能,例如增加或减少蛋白质的活性、稳定它或将其标记去被破坏、将其定位在特定的细胞区室内,并且可以启动或破坏其与其他蛋白质的相互作用。人类基因组编码的21,000种蛋白质中,超过三分之二被磷酸化,且可能有90%以上的蛋白质受到PTM的影响。因此,磷酸化活动在控制生物进程如增殖,分化和凋亡中起重要作用。蛋白质的磷酸化位点通常具有关键的调节功能,并且是许多细胞信号传导通路的核心,因此修改它们的突变有可能导致病理状态,如癌症,心血管疾病,肾脏疾病等。而磷酸化位点调节的重要性可能存在巨大差异。磷酸化位点的突变有可能通过上调或下调该位点磷酸化的化学计量来极大地影响蛋白质的结构和功能。此外,突变的磷酸化经常修改进行蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)的成员,这种修改是许多细胞信号传导通路的核心,而另一个重要的考虑因素是破坏或改变其PPI以及整个PPI网络上磷酸化位点的影响。分子相互作用网络的研究已越来越多地应用于人类疾病,例如癌症,许多已知的癌症突变的影响可通过其对分子相互作用网络的影响来理解。


应用范围:

在系统层面上研究蛋白质磷酸化的潜在领域。

1.?基础研究:研究磷酸化调节谱(识别相关和相反信号状态的分子指纹分析)。

2.?疾病建模:使用基因处理工具构建细胞和动物的疾病模型(研究同基因背景下疾病相关基因中靶向突变的功能分析,研究疾病的病理及其发展)。

3.?基于细胞/基因的疗法:基因药物作为与缺陷基因相关的疾病可以在基因组层面上得到修正(人类治疗和细胞治疗的基因编辑)。

4.?药物发现:细胞蛋白质内的磷酸化位点及其调节作用允许使用磷酸化作为测定终点,并且获得的信息可用于药物发现和药物开发过程中的各个阶段。


基因编辑开拓了改善人类健康的新方向

CRISPR作为对基因组序列提供精确,有针对性的修改和校正的技术,基因组药学被证明具有作为针对人类疾病的治疗干预的广泛前景。此外,

文章来源:《肿瘤药学》 网址: http://www.zlyxzz.cn/zonghexinwen/2021/0708/1440.html

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