拓展已上市药物的适应证范围是医药研发的重要组成部分。纳入分析的NSCLC相关中药专利申请中,有12件专利申请涉及已上市中成药制剂在治疗NSCLC方面的应用。例如:CNA公开了蜜炼川贝枇杷膏对肺腺癌细胞H1299和A549有显著的杀伤和抑制作用;可以抑制体内瘤体的生长,抑制肺腺癌细胞转移;可以有效抑制手术切除肿瘤后肺癌的转移;可以预防肺癌的发生和发展,能对肺腺癌起到积极防治作用[6]。

2.2.3 中药提取物专利分析 中药提取物是指中药原料经过一定的提取、加工工艺进行处理而得到的产品。中药提取物一般分为总提取物、有效部位和有效成分3类。1)中药有效成分：中药有效成分是指分离自中药材的有治疗作用的化学成分,一般指单一化合物,其结构清楚、药效明确、药理学研究资料全面,具有物质基础明确、稳定性好、安全性高等优点,是中药现代化研究的方向之一。NSCLC相关中药专利中有9件是以活性提取物作为产品成分,具体涉及:a.从高等真菌细质乳菇、毛脚乳菇等子实体中提取分离的具有抗肿瘤活性的化合物蛇麻烷倍半萜乳菇菌素mitissimol H[7];b.从长梗南五味子中提取分离的长梗内酯素A、长梗内酯素B、长梗内酯素C、长梗内酯素F等长梗内酯素类化合物[8];c.从升麻提取分离的化合物阿特因,即:(20R,24R)-24,25-16,23-23,27-三环氧-12-乙酰氧基-27-羟基-9,19-环羊毛甾烷-3-O-β-D-吡喃木糖甙,阿特因与其他升麻苷类化合物组成活性部位BF[9];d.从摩罗科植物娃儿藤、三分丹中提取分离的化合物(+)-13a-去氧娃儿藤宁,(+)-13a-去氧娃儿藤宁[10];e.从核桃树皮中提取分离的化合物8-羟基-2-甲氧基-1,4-萘醌[11];f.从显齿蛇葡萄和大叶蛇葡萄的叶子中提取分离的白茶提取物,该提取物中含60%～90%二氢杨梅素[12];g.从牛樟芝中提取分离出化合物式Ⅰ(无命名)[13-14];h.从毛九节中提取分离出化合物quadrigemine Ⅰ[15]。2)中药总提取物/有效部位：中药产品通常是结构、组成和含量不能完全阐明的混合产品。若以单一有效成分来说明药物的综合作用显然是不够的,亦不符合中医药特点。因此目前有效成分发明数量较少,中药总提取物和有效部位仍是NSCLC相关中药提取物发明的主要内容。NSCLC相关中药专利中有38件涉及单味中药总提取物或有效部位。比较突出的是,北京市农林科学院致力于真菌抗肿瘤作用研究,以单味菌类提取物及其抗肿瘤应用为主题申报了11件专利。3)提取物组合：在明确中药材提取物活性的基础上,有研究人员将具有抗肿瘤生物活性的中药提取物进行组合。NSCLC相关中药专利中有9件以提取物组合作为产品活性成分。例如:CNA不仅公开了人参皂苷F4具有治疗非小细胞肺癌的作用,还以人参皂苷F4为基础,进一步配伍灵芝提取物、黄芪提取物、西洋参提取物、三七提取物、当归提取物、山药提取物、淫羊藿提取物中的一种或几种,制备治疗非小细胞肺癌的药物[16]。天津大学以重楼抗肿瘤活性为基础,将重楼提取物、重楼皂苷与黄芪多糖、姜黄提取物、姜黄多糖、姜黄素、白芍提取物等组合,申请了7件相关专利,提供了多种抗肿瘤药物方案。

2.2.4 中西联合用药 对于肺癌的药物治疗,化疗药和靶向制剂是西医相对成熟的治疗手段,但其易导致各种不良反应。有5件专利的研究者尝试中西药联合应用,以达到进一步改善治疗效果或减少不良反应的临床效果。例如:CNA公开了一种治疗肺癌的药物组合物[17],其由西洋参、仙鹤草与和培美曲塞、多西他赛、顺铂中的一种或多种化疗药制成,应用于晚期肺癌患者,特别是气阴两虚型肺癌患者,可以明显提升细胞免疫功能,改善生命质量方面。CNA公开了一种治疗非小细胞肺癌的组合物[18],其由细胞毒剂等抗癌剂与草药混合物制成,所述草药混合物包含来自以下各项属的至少一个种的组分:黄芪属、升麻茎、麦门冬根、苍术茎、红参、白术茎、神曲、青皮、陈皮、甘草根、五味子、当归根、黄柏皮、泽泻茎、葛根、红枣和姜根。实验证明所述药物组合物能增强机体免疫功能,改善癌症恶病质,延长患者存活期,改善基于顺铂的化疗在NSCLC中(尤其是在具有EGFR突变的肺腺癌中)的功效。CNA将丹参、黄芪、苏木、白头翁和马齿苋中的一种或多种与靶向药物、化疗药物组合使用[19],发现所述药物组合物用于治疗非小细胞肺癌均具有显著的协同治疗作用,相对于单一的药物治疗能够显著的增强抑癌效果,减少药物用量,降低化疗药物的不良反应。

2.2.5 适应证分析 纳入分析的164件NSCLC相关中药专利申请的适应证,其中77件申请称其具有抗肿瘤、治疗癌症的作用,NSCLC仅是其列举的多种肿瘤类型的一部分。另有11件专利申请公开所述药物用于治疗某几种特定类型的肿瘤,例如:NSCLC与纤维肉瘤(CNA),NSCLC与乳腺癌(CNA),肺癌和肝癌(CNA、CNA)等。还有66件专利申请适应证仅涉及NSCLC范畴(NSCLC38件、肺鳞癌5件、肺腺癌23件)。中医讲究辨证论治,肿瘤组织分型并不是中医临床用药的主要考量因素。多数专利不强调NSCLC的组织分型可能与上述原因有关。

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