2.2 功能型酶响应纳米粒子抗肿瘤药物设计功能型酶响应纳米粒子抗肿瘤药物是一类将酶响应性与纳米粒形态、大小、表面电荷等相关联的响应性纳米粒子，通过酶响应使纳米粒子的上述性质发生改变，从而使纳米粒子在肿瘤中渗透、富集与留存，提高纳米粒靶向性，最终改善药物的抗肿瘤效果。这类设计从递药机制上改善纳米粒在靶位点的递药效率：①既利用酶响应的高特异性优势又提高纳米粒在过程中的传递效率[35]；②使纳米粒在不同的位点具有不同的功能，实现纳米粒的智能传递[36]；③减少纳米粒在传递过程环节中的损耗，减小抗肿瘤药物的毒性[37]。该综述将这类酶响应性纳米粒子分为5类，分类示意图见图3。

2.2.1 循环过程保护型载药体系 许多纳米粒子由于其形态、表面电位和分子极性等因素在血液循环过程中易被免疫系统清除，为延长纳米粒子的体循环时间并减少非特异性分布，通过在纳米粒子表面包裹如透明质酸或聚乙二醇这类生物相容性较好的片段，可以有效提高纳米粒子在肿瘤的递送效率并降低毒性[38]。FENG等[36]提出一种用透明质酸覆盖近红外共振材料-空心中孔硫化铜表面用于递送多柔比星的纳米粒子，透明质酸在表面充当保护层的同时密封纳米粒子避免药物提前释放，到达肿瘤后纳米粒子表面的透明质酸既介导CD44受体内吞，又在肿瘤细胞溶酶体内被过度表达的透明质酸酶降解，使药物释放到肿瘤细胞中。该研究证明了被透明质酸包裹的纳米粒子肿瘤内蓄积明显提高。HAN等[39]利用基质金属蛋白酶2敏感肽接头将透明质酸连接到聚酰胺-胺型树枝状高分子表面，掩盖了纳米粒子表面的正电荷，用于递送多柔比星，这种纳米粒子到达肿瘤间质后特异性响应基质金属蛋白酶2，纳米粒子发生解离释放多柔比星。同时他们的研究结果还证明，这种基质金属蛋白酶2敏感的纳米粒子相对于对照组具有更好的肿瘤渗透效果。

图3｜功能型酶响应纳米粒子分类示意图图注：(1)为循环过程保护型载药体系，纳米粒子在循环过程中利用保护性末端减少清除，在目标环境通过酶响应脱下保护性末端后释放药物；(2)为靶头相关型载药体系，纳米粒子在目标环境通过酶响应暴露靶头或切离靶头，靶头与靶受体结合提高靶向效率；(3)为尺寸可缩小型载药体系，纳米粒子在目标环境通过酶响应解离以缩小单体尺寸，可渗透到肿瘤更深处；(4)为聚集蓄积型载药体系，纳米粒子在目标环境通过酶响应发生聚集，难以被排出，更容易蓄积在目标环境；(5)为形态变化型载药体系，纳米粒子在目标环境通过酶响应发生形态变化，相对原本形态具有更高的内化率

2.2.2 靶头相关型载药体系 这类纳米粒子利用酶响应性的小分子片段连接在功能性靶头的内侧或外侧，以实现纳米粒子传递过程中的多级靶向。大部分纳米粒子药物通过增强的渗漏与滞留效应靶向肿瘤区域，然而肿瘤区域内的进一步渗透受到肿瘤微环境的影响，其中肿瘤间质中增高的组织液压力与纤维胶原蛋白抑制了纳米粒子的进一步渗透[40]。在表面连接功能性靶头或用酶响应性片段隔离靶头，使靶头只在靶向过程的特定步骤发挥作用以提高肿瘤靶向性，是这类纳米粒子的基本特点。

保护靶头型载药体系：这种类型的纳米粒子通过将响应性片段连接在靶头的外侧，只在靶向区域(通常是肿瘤间质)暴露靶头，提高纳米粒子的靶向性，增加纳米粒子的肿瘤细胞摄取从而改善治疗效果。LI等[41]利用乳腺癌内基质金属蛋白酶与叶酸受体均有过表达的特点制备了一种双靶向的聚合物胶束用于递送siRNA，聚乙二醇被基质金属蛋白酶7响应的肽链连接到叶酸嵌段外，实现了在血液循环中屏蔽对叶酸靶头的非特异性作用，并在肿瘤微环境下响应基质金属蛋白酶7与纳米粒子解离，暴露叶酸靶头进行第二阶段靶向，实验结果表明该纳米粒子显著降低了模型基因在乳腺癌细胞内的表达，并且未检测到对正常细胞的毒性。GUO等[42]开发了基于对基质金属蛋白酶敏感的功能化共聚物(mPEG-Peptide-PCL)酶反应性纳米粒子，以聚己内酯部分负载姜黄素，用于治疗非小细胞肺癌。这种纳米粒子的响应性肽段(GPLGLAGQr9)可响应基质金属蛋白酶2暴露细胞穿透肽(r9)，用于增强肿瘤细胞对纳米粒子的吸收，研究结果显示相比不含响应性肽段的对照组，实验组在肿瘤组织中表现出更高的荧光亮度，表明实验组具有更高的肿瘤细胞穿透性。

切离靶头型载药体系：与保护靶头型的纳米粒子相比，切离靶头型纳米粒子可以在传递过程最后一步利用切离的靶头提高肿瘤细胞摄取率。PENG等[43]开发了一种甲基丙烯酰胺共聚物纳米粒子，将肿瘤穿透相关肽(iRGD)用基质金属蛋白酶2响应性的肽段连接到甲基丙烯酰胺表面，并搭载组织蛋白酶B响应释放的多柔比星，在肿瘤间质中肿瘤穿透相关肽靶头响应性解离并与细胞表面相关蛋白反应，提高纳米粒子穿透肿瘤细胞的能力，多柔比星在肿瘤溶酶体内响应组织蛋白酶B特异性释放。这种设计被证明有效提高了纳米粒子在肿瘤细胞中的积累与肿瘤实体的渗透，同时表现出比对照组更高的肿瘤细胞毒性。

文章来源：《肿瘤药学》 网址: http://www.zlyxzz.cn/qikandaodu/2021/0222/665.html