2.2.3 尺寸可缩小型载药体系 一类尺寸可缩小的酶响应性纳米粒子在近年来受到了广泛的关注。纳米粒子在血液中的循环半衰期在一定范围内与纳米粒子的尺寸呈正相关，因为相对尺寸较大的纳米粒子渗透性较差，更不容易分布到正常组织中，而较小尺寸的纳米粒子则相反[44]。利用增强的渗漏与滞留效应，较大尺寸的纳米粒子能保持较长循环时间，并更多地渗透到肿瘤间质中[37]；而较小尺寸的纳米粒子穿透性更强，更容易进入肿瘤组织深处，从而更好地发挥抗肿瘤作用[40]。基于该原理近年来研究者设计出了一系列的尺寸可缩小的酶响应性纳米粒子。ZHANG等[45]利用聚乙二醇、聚己内酯和肽段合成了一种负载多柔比星和选择性腺苷受体激动剂的中性粒细胞弹性蛋白酶响应纳米共聚物，用于治疗脑转移乳腺癌。这种纳米粒子进入肿瘤微环境后释放选择性腺苷受体激动剂，暂时提高血脑屏障通透性，诱导更多纳米共聚物穿透血脑屏障，同时响应中性粒细胞弹性蛋白酶收缩尺寸以提高递送效率。此外，该纳米共聚物还通过表面缀合的AMD3100与脑转移乳腺癌中CXCR4的反应提高肿瘤内蓄积率。动物实验结果显示，可缩小的纳米共聚物显著延长了脑转移乳腺癌小鼠的存活率，并且小鼠显示出较低的体质量减轻。SECRET等[46]设计了一种基质金属蛋白酶响应的聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶微粒，用于肺部肿瘤的递送，在肿瘤部位该微粒响应基质金属蛋白酶降解至2.8-4 μm之间的小颗粒，同时能发生溶胀避免肺部巨噬细胞清除，提高了递送效率。最近一项研究将基质金属蛋白酶2/9可裂解的寡肽(GK8)插入α-生育酚琥珀酸酯和被N-羟基琥珀酰亚胺活化的甲氧基-聚乙二醇中设计出了一种胶束纳米粒子，在肿瘤中响应基质金属蛋白酶2/9发生裂解，提高多西他赛在肿瘤中的蓄积[47]。与不敏感的胶束相比，负载多西他赛的胶束在HT1080细胞中的细胞摄取高出1倍，同时保持了最低的全身毒性。RUAN等[48]用基质金属蛋白酶2响应的明胶封装多柔比星负载的金纳米粒团，通过增强的渗漏与滞留效应穿过肿瘤血管壁后，在间质中被基质金属蛋白酶2裂解明胶释放出更小的金纳米粒，从而进一步穿透到肿瘤组织深处。体外实验证明，该纳米粒子在基质金属蛋白酶2降解下大小从186.5 nm缩小到59.3 nm，同时动物实验中该纳米粒子在肿瘤中的分布是所有组中程度最大的。

2.2.4 聚集蓄积型载药体系 利用酶响应触发纳米粒子的聚集以提高在肿瘤部位的积累，是一种提高靶向效率的重要方法。较小的纳米粒子进入肿瘤间质后易渗透到肿瘤深处，但因体积较小其增强的渗漏与滞留效应中的滞留效应较差，且在被肿瘤细胞摄取后容易被排出，导致蓄积率较低[44]。RUAN等[49]设计了2种天冬酰胺内肽酶响应的金纳米粒子用于递送多柔比星治疗C6脑胶质瘤。其中一种金纳米粒子以肽链(Ala-Ala-Asn-Cys-Lys)包封末端，该肽链在肿瘤细胞溶酶体内被天冬酰胺内肽酶水解暴露1，2-巯基氨基末端，与另一种金纳米粒子末端的连续氰基末端发生点击环加成反应，2种金纳米粒子发生聚集，体积增大并沉降在肿瘤细胞内，阻断排出过程并提高蓄积率，实现了多柔比星的靶向递送。动物实验结果显示与盐水组相比，该纳米粒子的中位生存时间增加到288%。PROETTO 等[50]开发了基质金属蛋白酶响应的负载Pt(Ⅱ)的胶束纳米粒子，表面携带响应性肽段(GPL GL AGGERDG)，在富含基质金属蛋白酶的肿瘤微环境下，响应性肽段被酶切暴露出亲水性肽段(L AGGERDG)，纳米粒子在该亲水性肽段的作用下蓄积在肿瘤微环境中，该研究证明了相对于非响应性的对照组，这种纳米粒子表现出增加的肿瘤内蓄积并明显抑制肿瘤生长。

2.2.5 形态变化型载药体系 设计形态可变化的纳米粒子，使其在循环与分布过程的形态中具有较低的内化率，而在靶向位点发生形态变化，使新的形态具有较高的细胞摄取效率。LI等[51]把细胞穿透肽片段(PGPMA)用基质金属蛋白酶2响应的肽段与聚乙二醇包裹，形成负载紫杉醇的聚乙二醇-GPLGVRG-b-聚己内酯-b-聚(3-胍基丙基甲基丙烯酰胺)(PEG-GPLGVRG-PCL-PGPMA)不对称双层聚合物囊泡，用于靶向的细胞穿透肽片段主要分布于内层。使用基质金属蛋白酶2切割聚乙二醇后，聚合物形态与结构发生重构，转化为融合的多腔囊泡和纳米微粒并使大量细胞穿透肽片段暴露于外层表面，相对未切割的聚合物，响应基质金属蛋白酶2后该纳米粒子的内化效率提高了近10倍，并对HT1080细胞的毒性显著增强。

2.2.6 功能型酶响应纳米粒子的局限性 功能型酶响应纳米粒子借助功能性的酶响应修饰可以获得更好的肿瘤内分布和更高的传递效率，但这种修饰在某些特殊环境下仍然有一定的局限性。例如设计一种在正常血液循环中能够穿过血脑屏障到达脑组织的纳米粒子，用以治疗脑胶质瘤或脑转移肿瘤时，由于血脑屏障的阻隔，肿瘤中特异性表达的酶不能为纳米粒子穿透血脑屏障提供帮助，这时往往需要结合利用其他的靶向或者响应方式，如在纳米粒子表面接枝糖基末端以诱导血管内皮细胞的转胞吞作用，从而实现针对肿瘤的靶向给药[52]；还可以通过封装增强血脑屏障通透性的小分子，在肿瘤间质中响应基质金属蛋白酶特异性释放，诱导更多纳米粒子穿透血脑屏障形成正反馈，提高递送效率[45]。所以在设计功能型酶响应性纳米粒子时，应详细分析纳米粒子靶向肿瘤细胞的整个过程中遇到的障碍，添加合适的设计使每个靶向环节都具有较高的传递效率，而非仅仅响应肿瘤内的酶，以提高纳米粒子在肿瘤组织内的靶向性。

文章来源：《肿瘤药学》 网址: http://www.zlyxzz.cn/qikandaodu/2021/0222/665.html