3 总结与讨论 Conclusions and discussion

针对实体肿瘤组织的酶响应纳米粒子设计具有多样性、高特异性的特点，该文中涉及的纳米粒子设计可响应酶包括但不限于组织蛋白酶、基质金属蛋白酶、糖苷酶和透明质酸酶，其中大部分为常见恶性肿瘤如肝癌、乳腺癌和结肠癌等特异性高表达的酶[24-26，29]。因此在递药纳米粒子的设计中可响应酶的选择广泛，且这些酶在肿瘤中的特异性高表达使纳米粒子释药的靶向性增强。

酶响应机制的利用有一定局限性，其主要原因在于肿瘤内特异性高表达的酶的类型及分布位置通常是固定的。例如，天冬酰胺内肽酶是部分肿瘤细胞特异性高表达且在溶酶体中特异性分布的一种酶。RUAN等[49]设计了天冬酰胺内肽酶响应的可聚集的金纳米粒，使纳米粒子在肿瘤细胞内的蓄积水平大幅提高，克服肿瘤细胞外排药物的耐药机制，提高胞内药物递送率。而对于在肿瘤微环境特异性分布的其他类型特异性酶，或者无天冬酰胺内肽酶特异性高表达的肿瘤中，则不能利用天冬酰胺内肽酶进行胞内药物递送设计。在设计相对复杂的响应性药物或进一步优化其传递效率以应对肿瘤的特殊或复杂环境时，酶响应对纳米粒子递送效率和靶向性的改善是相对有限的。前文中提到的单纯修饰了酶响应释药的纳米粒子在循环保护及肿瘤分布上的局限性，以及功能型酶响应纳米粒在特殊情况下也无法直接发挥酶响应功能的局限性，因此结合酶响应的高特异性优点，同时加入其他物理、化学响应方式与靶向方式设计，如酸碱响应、温度响应、特异性结合的靶头等，才能更好地应对各种肿瘤复杂多变的递送环境。目前上市的响应性靶向抗癌药物种类相对较少，从动物研究阶段转化为临床结果的研究仍然不足，上市药物的临床有效率依然有限，这与实际临床中肿瘤的变异、耐药性、人类疾病和相关动物模型的异质性等密切相关[53]，临床有效性的提高需要进一步的深入研究。

该篇综述首次将酶响应性纳米粒子的相关研究以释药型和功能型进行分类，并在每种分类下分为若干小类，不同的变化类型可以针对不同的肿瘤及其微环境特点，使相关研究的分类更为系统，便于其他研究者把握此类研究的整体情况，并提供更为明确的设计思路。其中，释药型酶响应性纳米粒子主要专注于利用酶响应实现药物在肿瘤内的特定位点控释，而功能型酶响应性纳米粒子则注重提高纳米粒子对肿瘤的靶向效率及在肿瘤中的积累，两者均因为特异性的酶响应而实现药物在肿瘤内的特异性释放，从而降低全身毒性，同时提高抗肿瘤效果。根据目前的研究趋势，未来酶响应性将作为响应性纳米粒子抗肿瘤药物研究设计的一部分逐渐发展，并且将会发现更多的可响应特异性酶以及响应机制，以应对复杂的肿瘤类型及其微环境，其中针对不同肿瘤的各种耐药机制设计克服耐药性的响应性纳米粒子将会是一个重要的研究方向[54]。响应性纳米抗肿瘤药的最终发展目标仍然是更精准，更高效，更低毒。

作者贡献：第一作者进行文献检索、文章成文，通讯作者进行综述设计与审校。

经费支持：该文章接受了“国家青年科学基金项目()、中华口腔医学会青年临床科研基金(CSA-B2018-09)”的资助。所有作者声明，经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。

利益冲突：文章的全部作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。

写作指南：该研究遵守《系统综述和荟萃分析报告规范》(PRISMA指南)。

文章查重：文章出版前已经过专业反剽窃文献检测系统进行3次查重。

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[1]WILD CP, WEIDERPASS E, STEWART BW. World cancer report: cancer research for cancer prevention. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2020.

[2]姚梦欢,王铁梅,林梓桐.纳米靶向给药系统在口腔鳞状细胞癌诊断与治疗的研究进展[J].口腔医学研究,2018,34(12):1277-1280.

文章来源：《肿瘤药学》 网址: http://www.zlyxzz.cn/qikandaodu/2021/0222/665.html