图1 ｜S100B 蛋白通过RAGE/PACK/mTOR 途径促进人结肠腺癌细胞Caco-2 增殖和血管生成递质的释放[15]图注：S100B 对Caco-2 细胞的影响。A：S100B 与RAGE 受体相互作用，下游激活p38/Akt 信号通路，促进细胞增殖，促进细胞迁移和血管生成；B：S100BmAb、RAGE 特异性抗体和p38/Akt 抑制剂SB 均可阻断S100B 的作用，从而显著抑制体外血管生成和细胞侵袭

2.2.2 HIF-1α 与MAPK 通路 目前已发现的MAPK 通路家族除了细胞外信号调控的蛋白激酶(ERK)，还有P38 MAPK、c-Jun N 端激酶(JNK)和ERK5/BMK1。Ras/Raf/MEK/ERK 通路是MAPK 信号通路的主要途径，也是目前研究相对较清楚的通路。Ras 将Raf 募集到质膜上，并将其激活，Raf 随后激活MEK，MEK 又激活ERK。ERK 的激活使下游其他蛋白激酶和核中部分基因调节蛋白磷酸化，使基因表达和蛋白质活性发生改变。细胞的增殖分化和生长发育等病理生理过程离不开Ras/Raf/MEK/ERK 通路，JNK 通路作为细胞的重要调节靶点在细胞凋亡过程中发挥不容忽视的作用，P38 MAPK 是细胞转录因子合成、骨架识别和转录调节过程中的重要因子，而ERK5/BMK1 则对血管生成和肿瘤增殖分化过程有决定性影响[20]。

万军等[21]研究人员证明Akt1、ERK1/2 和HIF-1α 均在肺癌组织中高表达，且3 者具有明显相关性，都与肺癌分化程度、淋巴结转移及TNM 分期有关，并推断HIF-1α 可能是ERK1/2 的主要下游调节成员之一。已有研究表明ERK1/2 通过介导HIF-1α 磷酸化来调节HIF-1α 转录活性，其过程涉及2个丝氨酸残基的修饰和核输出信号(NES)的掩盖，都在被称为ERK 靶向域(ETD)内完成。ETD 变体的过度表达，包括野生型、磷酸化(SE)、磷酸缺乏(SA)形式或无NES(IA)突变体形式。KARAGIOTA 等[22]将ETD 与HIV-TAT 序列融合成TAT-ETD肽添加到Huh7 细胞的培养基中，发现除ETD-SA 以外，其他型ETD 都聚集在细胞核内，导致内源性HIF-1α 在向细胞质定位的过程中出现错误，从而显著抑制了HIF-1 的活动和靶点表达。WU 等[23]通过HIF-1α 调节TET1 和TET3 的表达，协同作用TNFα-p38-MAPK 通路，导致乳腺肿瘤起始细胞特性，在乳腺癌的发展进程中发挥重要作用。KOLIBABKA 等[24]建立了氧诱导的视网膜病变动物模型，并给予皮下注射雷纳格力丁，发现血管内皮生长因子和HIF-1α 的表达增加，并且雷纳格力丁通过抑制血管内皮生长因子诱导的MAPK/ERK 途径发挥抗血管生成的作用，保留对糖尿病视网膜病变患者潜在的益处。TALWAR 等[25]通过在RAW264.7 细胞中过表达MEK2蛋白进行功能获得实验，并研究了MEK1 和MEK2 双次和三次突变对ERK 磷酸化、HIF-1α 表达和IL-1β 产生的作用，发现了MEK2 独立于ERK 激活反比例调节HIF-1α 和IL-1β 的表达，且MEK2 通过调节HIF-1α 的表达产生IL-1β 来响应TLR4的激活。GONG 等[26]证明香草酸在人结肠癌HCT116 细胞中通过抑制mTOR/p70S6K/4E-bp1 和raf/mek/erk 途径降低HIF-1α 蛋白合成，并阻断细胞周期进程于G1期，抑制人结肠癌HCT116 细胞的增殖，从而起到抑制肿瘤血管生成的作用。在某些研究中，HIF-1α 与MAPK 表现为协同作用，同时受ERK 激活；而在另一些研究中，HIF-1α 的表达却受到ERK 信号通路的抑制，且MEK2 确实被证实独立于ERK 反比例调节HIF-1α 的表达。MAPK 对HIF-1α 的调节作用到底是促进还是抑制，还需要大量实验来证实，但毋庸置疑的是，HIF-1α 确实存在受MAPK 信号通路调节的情况。

2.2.3 HIF-1α 与JAK/STAT 通 路 JAK 家 族 由JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2 亚型组成，而STAT 家族则由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 及STAT6 亚 型 组 成。STAT 蛋白被JAK 激酶募集到受体磷酸位点上并激活后，与受体分离形成STAT-STAT 二聚体进入核内，调控靶基因表达。JAK/STAT通路通过介导细胞增殖分化、免疫调节、凋亡等过程的精细调控维持着内环境的稳态。当JAK/STAT 通路在病理过程中失控，反而会促进一系列疾病的发生和发展，包括各种炎性疾病、实体肿瘤和白血病[27]。

蒲霞等[28]通过研究推测低氧可能通过JAK/STAT1 信号通路诱导肾小管上皮细胞发生表型化，从而促进肾间质纤维化的发展。JACOBSSON 等[29]研究发现JAK/STAT 相关因子无论在乳腺癌雌激素受体阳性低氧细胞还是雌激素受体阴性低氧细胞中都显著过量表达，而IL-6/JAK2/STAT3 轴则在雌激素受体阴性低氧细胞行为中特别重要。已有研究表明低氧条件下STAT1 可被HIF-1 激活[30]。ZHANG 等[31]模拟低氧条件(体积分数为1%O2)，并使用慢病毒在U251 细胞和U373 细胞中过表达STAT1，进行一系列功能实验，阐明了STAT1 过表达通过抑制HIF-1α 活性部分影响脑胶质瘤细胞中血管内皮生长因子A 的表达，从而抑制血管生成。COULIBABY 等[32]将数学建模与实验室分析相结合，并模拟缺氧和炎症的条件，结果显示在白细胞介素15 刺激的NK 细胞中，STAT3 是HIF-1α 富集的重要调节因子，以此推测在癌症治疗中STAT3 的抑制效应可能在于减少NK 细胞中依赖白细胞介素15 富集的HIF-1α。林建国等[33]对JAK2/STAT3/HIF-1α 信号通路与脑卒中的关系进行了详细的阐述。他们通过查阅总结资料，发现JAK2/STAT3/HIF-1α 信号通路的激活或抑制对脑缺血再灌注的影响是复杂的，并不仅仅是单一的保护或损害作用，并提出将脑卒中的急性期和康复期分阶段研究，分别给予JAK2/STAT3/HIF-1α 通路抑制和激活干预，从而更好地应对脑缺血再灌注疾病的预后和康复。另外一方面，PARK 等[34]证明了人胶质瘤细胞中STAT6 的下调会反过来激活mTOR 信号通路，从而促进缺氧条件下HIF-1α 蛋白的合成；而恢复STAT6 将抑制HIF-1α 蛋白的合成，并诱导STAT6 调节的免疫反应和凋亡。以上结果表明，STAT 家族不同成员对HIF-1α 的作用并不一致，且同一成员对HIF-1α 的作用在时间上也表现出一定的差异性。目前关于STAT 与HIF-1α 的关系研究并不十分全面，因此若想深入了解两者关系，必须加大这方面的实验力度。

文章来源：《肿瘤药学》 网址: http://www.zlyxzz.cn/qikandaodu/2021/0223/668.html