2.2.4 HIF-1α 与TGF-β/Smad 通 路 转 化 生 长 因 子β(transforming growth factor β，TGF-β)至少包含TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、TGF-β5 这5 种亚型。TGF-β 作为细胞活性多功能的调节因子，广泛参与胚胎发育，影响细胞增殖和分化，且通过诱导肿瘤上皮间质化调节肿瘤的发生发展和迁移过程。TGF 可使一些上皮细胞停止在G1期，表现为增殖抑制，从而对各种肿瘤细胞和上皮细胞等细胞的增殖活动进行负性调控。Smad 是TGF-β 受体途径的下游转录因子，有受体调节Smad(receptor-regulated Smad，R-Smad)、辅Smad(-co-Smad)和抑制性Smad(inhibitory Smad，I-smad)3 种类型。激活的TGF-β 受体使下游的R-Smad(Smad3 或Smad4)磷酸化。磷酸化的R-Smad 与未磷酸化的co-Smad 和核输入蛋白β(Imp-β)形成一个大的复合物，进入核内发挥作用。

有研究表明肿瘤源性TGF-β 信号转导与癌症恶病质患者的纤维化有关[35]。徐荣伟等[36]通过检测TGF-β1、HIF-1α和VEGF 在100 例大肠癌及癌旁组织中的表达，发现3 者在大肠癌组织中的表达明显高于癌旁组织，且3 者呈正相关。LEI 等[37]研究发现HIF-1α 激活TGF-β/Smad 信号通路，诱导和刺激血管内皮生长因子的表达，从而导致异常的血管增生，促进瘢痕疙瘩的形成。LIU 等[38]表示TGF-β 可以在非低氧条件下诱导牙周膜干细胞中的HIF-1α 稳定，HIF-1α 反过来又可以负调节牙周膜干细胞中的TGF-β/Smad3 信号通路。此外，他们还发现HIF-1α 是通过降低TGF-β mRNA 和蛋白的表达以及减少Smad3 磷酸化来干扰TGF-β/Smad 的信号转导。在另一项研究中，YOSHIMOTO 等[39]发现缺氧诱导的HIF-1α 在牙成釉细胞瘤中的上皮间质转化过程中起关键作用，而上皮间质转化这一过程依赖于TGF-β 信号分子。ROSELL-GARCíA 等[40]研究人员通过缺失作图和诱变分析确定了人PLOD2 基因启动子上HIF 和Smad 蛋白的特异性结合位点，还揭示了HIF 信号在Smad 信号途径中起主要作用，完整的HIF 位点对于TGF-β1 发挥作用是必需的。这些研究证明TGF-β 信号通路在介导细胞增殖和分化的过程中受HIF-1α 调控，而低氧环境下TGF-β 与HIF-1α 是否相互影响以及如何影响，这都需要更多实验和研究去证实。

2.2.5 HIF-1α 与NF-κB 通 路 NF-κB 家 族 的 成 员 包 括NF-κB1(p50)、NF-κB2(p52)、RelA(p65)、RelB 和cRel 这5 种。NF-κB 常以p65/p50 这样的二聚体形式稳定存在于细胞内。静止状态下NF-κB 与抑制蛋白I-κB 绑定在一起，抑制NF-κB活性。当I-κB 激酶存在时并作用于I-κB 使之磷酸化后降解，NF-κB 的抑制作用被解除，即可进入核内进行转位。NF-κB家族的各个成员分别在淋巴器官、淋巴结结构中发挥作用，调节细胞免疫功能[41]。当NF-κB 信号通路失控，机体的平衡遭到破坏，就会引起各种炎症和肿瘤疾病[42]。

完整的NF-κB 途径是低氧时炎症基因表达所必需的，而HIF-1α 和NF-κB 信号之间高度依赖[43]。已有报道指出，活化的NF-κB 在时间上调节HIF-1α 的表达，p65、p50 可以直接与HIF-1α 启动子结合，促进HIF-1α 的转录[44]。符智慧课题组[45]研究表明脂多糖在低氧条件下可通过NF-κB 活化诱导RAW264.7 细胞的HIF-1α 表达，且应用NF-κB 抑制剂会导致HIF-1α 表达下降。GUO 等[46]通过对8 种非小细胞癌细胞的研究发现NF-κB 和HIF-1α 在EGFR 突变体调节程序性细胞死亡配体(PD-L1)表达中有协同作用，且HIF-1α 的蛋白表达与I-κB 的磷酸化水平高度相关。JIN 等[47]首次表明缺氧可以诱导内皮细胞自分泌肿瘤坏死因子α，进而通过NF-κB 依赖过程激活HIF 通路，促进内皮细胞产生血管内皮生长因子导致血管生成；而LDL 下调NF-κB 通路的多个关键成分关闭TNF-α/NF-κB/HIF 信号级联反应，导致一系列依赖HIF 的下游事件失活，减弱缺氧诱导的血管生成。ZHANG 等[48]表示过表达的长非编码RNA CPS1-IT 通过降低白细胞介素1β 从而减轻阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠的肺动脉高压，其机制与抑制依赖于NF-κB 通路的HIF-1α 转录活性有关。杨娟等[49]在研究植物雌激素影响缺氧肺部炎症浸润的机制时，发现植物雌激素削弱缺氧对膜联蛋白A1(AnxA1)基因表达的上调效应与HIF-1α 和NF-κB 的调节机制有关。根据以上结果完全有理由猜测，在低氧环境下，NF-κB 通路对HIF-1α 的表达起促进作用，并且通过介导HIF-1α 的蛋白表达过程，影响下游血管内皮生长因子的表达水平，从而诱导血管生成，改善炎症反应，见表1。但反过来，HIF-1α 如何调节NF-κB 却知之甚少。BANDARRA 等[50]提出HIF-1α 在调控促炎反应过程中对NF-κB通路起抑制作用，从而保护机体免受过度炎症反应的损害。

2.2.6 HIF-1α 与Notch 通路 Notch 通路本质为2 个细胞间的接触反应。相邻细胞的Notch 受体配体相互作用，经过分步切割后将有活性的胞内段NICD(Notch intracellular domain)释放入胞内，并进入细胞核与转录因子CSL(CBF-1，Suppressor of hairless，Lag)结合，形成NICD/CSL 复合物，启动下游基因，限制血管生长和有丝分裂过程[51]。Notch 通路广泛参与调节信号中枢和外周淋巴器官中T 细胞和B 细胞的多个阶段的发育过程，并在先天免疫和炎症反应中发挥关键作用[52]，一旦失调将会导致许多疾病的发生。

文章来源：《肿瘤药学》 网址: http://www.zlyxzz.cn/qikandaodu/2021/0223/668.html