表1 ｜NF-κB 通路中关键信号分子与HIF-1α 的调控关系信号分子 与HIF-1α 的调控关系 对机体的影响NF-κB (1)p65、p50 直接与HIF-1α 启动子结合；(1)促进内皮细胞产生血管内皮生长因子，诱导血管生成；(2)NF-κB 和HIF-1α 表现为协同作用；(2)调节细胞免疫功能；(3)NF-κB活化诱导HIF-1α表达；(3)减轻缺氧导致的肺部炎症；(4)HIF-1α 转录活性依赖于NF-κB 通路，NF-κB 促进HIF-1α 的转录；(4)降低白细胞介素1β，减轻阻塞性睡眠呼吸暂停大鼠的肺动脉高压；(5)HIF-1α 抑制NF-κB 通路 (5)调节细胞程序性死亡I-κB HIF-1α 的蛋白表达与I-κB 的磷酸化水平高度相关调节细胞程序性死亡

KIM 等[53]对HIF 和Notch 信号通路在中枢神经系统的神经元、血管中的密切联系和相互作用得到了详细的阐述。李德龙等[54]表明Notch 信号通路在缺血再灌注损伤中被激活，其机制可能与HIF-1α 有关。MIRANDA 等[55]发现在牙源性角化囊肿中靠近囊腔的副基底层的低氧情况更严重，且这些区域HIF-1α 呈现高表达状态，同时高表达的还有Notch1，这一结果提示HIF-1α 激活了Notch1。ZOU 等[56]也表示Notch1信号是低氧时HIF-1α 诱导T 细胞急性淋巴白血病增殖、侵袭和耐药过程中所必需的。PARK 等[57]认为HIF-1α 对Notch 信号通路不是直接激活，而是由血管内皮生长因子介导的间接激活。LI 等[58]研究认为HIF-1α 通过结合与稳定NICD，激活Notch 下游基因的转录和翻译，从而参与癫痫发生过程。另外一项研究表明Notch 信号通过增强HIF-1α 的转录活性刺激糖酵解，而在常氧和低氧条件下敲除HIF-1α 基因可以减弱NICD1上调的糖酵解基因[59]。MENG 等[60]使用暴露于电离辐射的细胞评估FIH 抑制剂NOFD 的作用，发现NOFD 显著增加了下游Notch2 基因的表达。与之前报道不同的是，ITOH 等[61]研究结果表明低氧增加了特定细胞系中HIF-1α 和HIF-2α 的表达，而抑制了Notch1 的激活。大多数证据表明，HIF-1 的上调促进了Notch 的表达，甚至可以推测HIF-1 通过调控下游血管内皮生长因子的表达间接调节Notch 的表达。但仍有一部分实验结果与这一结论不同，虽然没有直接的证据表明HIF-1 上调直接抑制了Notch 的活性，但HIF-1 的上调不总是导致Notch 激活的这一事实确确实实存在。

3 展望 Prospects

总之，在低氧相关疾病(如呼吸系统、心脑血管、肿瘤等疾病)多个病理过程中，HIF-1α 与各信号通路相互影响，发挥重要的协同或拮抗作用，对高原医学研究会有很大的启示作用。人类对高原低氧环境的适应表现、机制及相关药理学研究一直是科研探索的热点。中国在低氧问题上的研究可追溯到20 世纪50 年代，已经取得了不容小觑的成果，而近年来的基因组研究也证实高原适应具有遗传学基础，尤其与HIF 通路及低氧反应基因(hypoxia response elements，HREs)密切相关[62]，其中西藏人具有更好的高原适应表现。 因此，探究HIF-1α 与低氧信号通路的关系将对高原医学的研究有着重要的推动作用。深入研究HIF 以及低氧信号通路的抑制剂或激活剂，可为缺血缺氧疾病的预防和治疗提供思路，为高原病的研究做出巨大贡献。

作者贡献：顾霞和李文华负责综述构思设计，顾霞负责文章写作校对，赵敏、王平义、李一梅参与文献收集、分析总结，李文华负责项目指导。全体作者都阅读并同意最终的文本。

经费支持：该文章接受了“国家自然科学基金项目()”“陕西省教育厅科学研究计划项目”的资助。所有作者声明，经费支持没有影响文章观点和对研究数据客观结果的统计分析及其报道。

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写作指南：该研究遵守《系统综述和荟萃分析报告规范》(PRISMA 指南)。

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4 参考文献 References

[1] SEMENZA GL, WANG GL. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. Mol Cell Biol. 1992;12(12):5447-5454.

文章来源：《肿瘤药学》 网址: http://www.zlyxzz.cn/qikandaodu/2021/0223/668.html